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全新的“免疫时代”！双免组合（PD-1/L1+T细胞治疗），晚期癌症实现完全缓解！
2025-10-31  

近十几年来，免疫疗法已逐渐发展成为继手术、化疗、放疗及靶向治疗之后的第五大肿瘤治疗方法。与传统治疗方式相比，免疫治疗具有独特优势：它能够更精准地识别并杀伤肿瘤细胞，同时最大程度地避免对正常组织造成损伤。尤为值得一提的是，免疫治疗还能激发机体产生持久的免疫记忆，即使在治疗结束后，仍可持续监视并清除潜在的复发肿瘤细胞，从而为患者提供长期的保护。


当前，肿瘤免疫疗法主要分为四大类：免疫检查点抑制剂（如CTLA-4及PD-1/PD-L1抑制剂）、细胞治疗、肿瘤疫苗以及非特异性免疫调节剂（如白介素、干扰素等）。其中，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂和以T细胞免疫疗法（包括CAR-T、TCR-T、TIL、CIK等）为首的细胞治疗是发展最快、备受瞩目的两大方向。


一般情况下，T细胞是免疫系统中清除肿瘤细胞的主力。肿瘤细胞中的相关抗原会通过主要组织相容性复合体（MHC I）呈递给T细胞，装载肿瘤抗原的MHC I通过与T细胞表面的TCR结合进而激活T细胞，从而触发后续T细胞对肿瘤细胞的杀伤。同时，为了避免T细胞的过度激活以防止对正常组织细胞的杀伤，机体进化出了一套“免疫刹车”机制即免疫检查点，它们作为免疫细胞表面表达的受体或配体，通过相互作用来调控免疫反应的强度和持续时间。[1]


图：T细胞与肿瘤细胞之间的PD-1与PD-L1互作示意图


在众多免疫检查点中，被关注得最多，研究最深入的就是PD-1/PD-L1。目前，针对PD-1的单抗主要有纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、西米普利单抗（Cemiplimab）、特瑞普利单抗（Toripalimab）和卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）等，针对PD-L1的单抗主要包括有阿替利珠单抗（Atezolizumab）、阿维鲁单抗（Avelumab）和度伐利尤单抗 (Durvalumab) 等。


T细胞治疗是一类通过改造或激活人体自身的T淋巴细胞来攻击肿瘤的精准免疫疗法。其中，CAR-T细胞疗法像为T细胞安装了“GPS导航头”，能直接识别并清除表面带有特定抗原的肿瘤细胞，已在血液肿瘤领域取得突破性成就；而TCR-T疗法则像为T细胞配备了“高精度抗原识别器”，能靶向肿瘤内部的更广泛靶点，为攻克实体瘤带来了希望。此外，TIL疗法直接从肿瘤组织中提取并扩增已成功浸润的“天然杀手”T细胞，回输后展现出强大的实体瘤杀伤能力。这些疗法共同构成了当今癌症治疗中最具前景的方向之一。



01

科学安排PD-L1抑制剂治疗时间，可有效提高CAR-T细胞治疗疗效，减少神经毒性！

     

2023年10月，国际权威血液病期刊Blood advances发表了一项CD19 CAR-T细胞（JCAR014）联合PD-L1抗体药物度伐鲁单抗（Durvalumab）治疗成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的临床研究，发现PD-L1抗体药物度伐鲁单抗（Durvalumab）治疗的开始时间是影响CD19 CAR-T细胞治疗疗效的关键因素。[2]



这项研究是前瞻性、开放标签、单中心、I期剂量研究(NCT02706405)，研究自体CD19 CAR-T细胞联合PD-L1抑制剂治疗R/R型LBCL成人患者的安全性和有效性。Durvalumab治疗时机分为两组：第一组患者共11例，最初在CD19 CAR-T细胞21天之后陆续接受第一剂量Durvalumab，经过安全性分析之后的患者7天之后陆续开始接受Durvalumab治疗。第二组患者共18例，在CD19 CAR-T细胞给药前一天接受第一剂Durvalumab。


试验过程中发现，CD19 CAR-T细胞联合Durvalumab治疗与免疫效应细胞相关毒性的增加无关。≥1级和≥3级细胞因子释放综合症（Cytokine Release  Syndrome，CRS）及神经毒性发生率与既往报道一致，两个治疗组之间相似。第二组患者CAR-T细胞输注后出现CRS的时间更晚，持续时间也相对更短。


图：两组患者CRS和神经毒性的发生率


研究结果显示，CD19 CAR-T细胞（JCAR014）联合抗PD-L1抑制剂Durvalumab使用是安全且耐受性良好的。在JCAR014输注前开始接受Durvalumab治疗的患者，CRS发作时间较晚，持续时间较短。在继续使用Durvalumab治疗的一部分患者中观察到肿瘤稳定/消退，表明PD-L1抑制剂Durvalumab治疗是有益的。也就是说，在CD19 CAR-T细胞治疗后首次复发的PR患者中研究PD-1/L1等免疫检查点抑制剂治疗在提高肿瘤完全缓解率是有必要的。



02

TILs细胞疗法联合PD-1，晚期肝癌达到完全缓解（CR）！


华中科技大学同济医学院附属同济医院肝胆外科黄志勇团队在《临床外科杂志》发表了“自体肿瘤浸润淋巴细胞联合抗程序性死亡受体PD-1单抗治疗晚期肝癌的临床研究”的研究成果。[3]在进行的4例临床实验中，3例晚期肝细胞癌和1例肝内胆管癌病人的TILs细胞体外扩增和回输均获得成功，TILs细胞的最高扩增量达到3.5x1010个细胞。


图表：4例病人的资料


其中1例肝癌术后发生双侧肾上腺转移的病人，经TILs回输治疗联合PD-1单抗治疗12周后复查发现右侧肾上腺转移灶部分坏死，甲胎蛋白显著下降，达到部分缓解（PR）。


图：肾上腺转移瘤病例治疗前后变化

A.TILs回输治疗前增强CT检查显示右侧肾上腺复发肿瘤（红色箭头）；

B.治疗12周后，增强CT检查显示肿瘤（红色箭头）已明显坏死（白色箭头）；

C.治疗２０周后，增强CT检查显示肿瘤（红色箭头）持续坏死（白色箭头）；

D.治疗期间甲胎蛋白的变化曲线图。


另外1例肝癌合并双肺散在转移的病人，切除原发肿瘤后提取TILs，给予TILs回输治疗联合PD-1单抗治疗11周后复查发现双肺转移灶消失, 达到完全缓解（CR）。


图：肺转移瘤病例治疗前后变化

A. TILs回输治疗前增强CT检查显示左肺转移灶（红色箭头）；

B.治疗11周后，增强CT检查显示左肺转移灶已经消失（红色箭头）；

C.治疗24周后，增强CT检查显示左肺转移灶持续消失；

D.治疗期间甲胎蛋白的变化曲线图。


另外２例最早入组的肝癌病人因入组时肿瘤负荷较大，分期较晚，疾病进展死亡，生存时间分别为３个月和６个月。


安全性方面，在4例病人中，仅1例病人出现I级不良反应，4例病人细胞注射前后均未发生III/IV级严重不良事件。这项研究目前是国内外首次应用免疫检查点抑制剂联合过继免疫疗法（TILs细胞治疗等）在晚期肝癌的上观察到显著疗效。


结 语


目前，PD-1/PD-L1抑制剂与T细胞疗法分别从“解除免疫抑制”和“强化免疫攻击”两个维度，构成了现代肿瘤免疫治疗的基石。两者从不同层面协同作用，共同强化了对肿瘤的免疫监视与攻击。展望未来，如何将“解除刹车”与“武装部队”这两种策略高效结合，并克服耐药性与肿瘤异质性等挑战，是实现更广泛、持久疗效的关键，也将是下一代癌症免疫治疗的核心方向。

参考文献：

[1] Dynamics and specificities of T cells in cancer immunotherapy

https://www.nature.com/articles/s41568-023-00560-y

[2] Alexandre V Hirayama , Erik L Kimble , Jocelyn H Wright , et al. Timing of Anti-PD-L1 Antibody Initiation Affects Efficacy/Toxicity of CD19 CAR-T Cell Therapy for Large B-Cell Lymphoma. Blood Adv. 2023 Oct 30:bloodadvances.2023011287. doi: 10.1182/bloodadvances.2023011287. PMID: 37903325.

[3]http://www.lcwkzz.com/CN/10.3969/j.issn.1005-6483.2021.08.014

以上内容仅为知识科普。